22. desember 2016

Ny studie om PDH-enzymet og ME fra forskningsgruppen i Bergen

En ny studie, delvis finansiert av Kavlifondet, tyder på at PDH-enzymet (pyruvat dehydrogenase) er hemmet i ME pasienter, noe som kan forklare både energimangel og økt melkesyreproduksjon. Funnene er nå publisert i Journal of Clinical Investigation Insight.

Av Øystein Fluge, Olav Mella og Karl Johan Tronstad

oystein-og-karl-johan

Foto: Overlege og forsker Øystein Fluge og professor Karl Johan Tronstad.

Kavlifondet har siden 2011 støttet ME-forskningen ved Kreftavdelingen, Haukeland Universitetssykehus. Samarbeidet med Kavlifondet har vært en bærebjelke og nødvendig forutsetning for forskningsaktiviteten.

mella-sorland2

Foto: Avdelingsleder og professor Olav Mella og nasjonal prosjektkoordinator og sykepleier Kari Sørland.

 

Tidligere har forskningsgruppen publisert kliniske studier der en undersøker bruk av immunmedisinen Rituximab ved ME/CFS sykdommen ([i], [ii], [iii]). Rituximab er et kunstig fremstilt antistoff som reduserer antallet B-lymfocytter, en type hvite blodceller som blant annet er forløpere for antistoffproduserende celler. Disse studiene har vist forbedring hos rundt 60 % av pasientene som får medisinen. Vi tenker oss at ME hos en undergruppe pasienter kan være en type immunologisk sykdom, der B-cellerog kanskje ugunstige antistoff har betydning for sykdommen.

Bekrefte eller avkrefte

Fem norske sykehus samarbeider nå om en studie som søker å bekrefte eller avkrefte om bruk av Rituximab til ME-pasienter er nyttig behandling eller ei. Det pågår også en studie med bruk av moderate doser av cellegiften Cyclofosfamid, som har immundempende effekter, og virker på flere deler av immunsystemet enn Rituximab. Gjennom disse kliniske studiene arbeider vi i forskningsgruppen for å finne mulige behandlingsmetoder og arbeider parallelt med å kaste lys på bakenforliggende sykdomsmekanismer ved ME.

Biokjemiske endringer

Mer enn 200 pasienter har blitt utredet etter internasjonalt aksepterte (kanadiske) kriterier, med systematisk og standardisert oppfølgning i studiene, og med jevnlige blodprøver til en forskningsbiobank. Med utgangspunkt i denne biobanken har forskningsgruppen det siste året gjennomført en omfattende og detaljert kartlegging av metabolismen (stoffskiftet) hos 200 pasienter og 100 friske kontrollpersoner. Prosjektet har vært ledet av Karl Johan Tronstad, Øystein Fluge og Olav Mella, og utført i samarbeid med Bevital AS og Per M. Ueland.

I dette arbeidet ble det oppdaget spesielle biokjemiske forandringer i blodet til ME/CFS pasienter. Disse funnene er nå publisert i tidsskriftet Journal of Clinical Investigation Insight.

Da blodprøver fra ME/CFS pasientene ble undersøkt fant man at nivået av noen aminosyrer var forandret i forhold til i friske, og mønsteret for endringene ser ut til å fortelle noe viktig omsykdomsmekanismen, spesielt det som angår energi-stoffskiftet.

me-forklaring

Kan forklare energimangel

Cellene våre benytter normalt karbohydrater, fett (lipider) og protein (aminosyrer) som energikilder, ved at det forbrennes i mitokondriene, som er «cellenes kraftverk». Derimot, når vi gjør intens fysisk aktivitet får ikke mitokondriene i musklene nok oksygen (anaerobt arbeid), og da omdannes sukker til laktat (melkesyre). Siden laktat hoper seg opp og en får lavere energiutbytte, vil kroppen si stopp etter kort tid. Enzymet pyruvat dehydrogenase (PDH) spiller en viktig rolle i reguleringen av disse prosessene, ved at det er med og koordinerer utnyttelsen av karbohydrater, aminosyrer og lipider (fett) som energikilder. Den nye studien tyder på at PDH-enzymet er hemmet i ME-pasienter, noe som kan forklare både energimangel og økt laktatproduksjon i disse pasientene.

PDH-enzymet fungerer ikke

I tidligere studier av utenlandske grupper er det funnet reduserte nivå av noen få aminosyrer i blodet til ME-pasientene.  I vår aktuelle studie ble alle de 20 standard-aminosyrene kartlagt, i blod fra 200 pasienter som er inkludert i de kliniske studiene og fra 100 friske kontrollpersoner.

Her så vi en spesifikk nedgang i aminosyrer som brytes ned uavhengig av PDH-enzymet hos ME-pasienter i forhold til friske. Dette funnet tyder på at PDH-enzymet ikke fungerer som det skal i ME-pasientene, noe som fører til et økt forbruk av bestemte aminosyrer som energikilde istedenfor sukker.

Reduksjon av bestemte aminosyrer som forbrennes til energi, var først og fremst tydelig hos kvinner med ME. Hos menn med ME var det mindre forskjeller i disse aminosyrene sammenliknet med friske menn. Derimot fant vi et økt nivå av en spesiell aminosyre som reflekterer protein-nedbrytning i muskler hos menn med ME. Siden menn har mer muskelmasse enn kvinner kan dette fungere som en ekstra reserve som øker tilgjengeligheten av aminosyrer som brennstoff.

Energiunderskudd i musklene

PDH-enzymet står sentralt i en av de viktigste veiene til energidannelse fra karbohydrater, noe som foregår i mitokondriene. En hemming av PDH-enzymet vil derfor gi et økt forbruk av alternative brennstoff, noe som kan forklare de endringene vi så i aminosyreprofilen i blodprøver fra ME-pasientene. Cellenes mulighet til å justere stoffskiftet avhengig av energibehov vil imidlertid være betydelig svekket. For eksempel vil det ved fysisk aktivitet raskt kunne skapes et energiunderskudd i musklene, samtidig som melkesyren bygger seg opp. Dette er normale konsekvenser hos friske under en litt hard treningsøkt, men hos ME-pasienter med et alvorlig sykdomsbilde kan en se slike symptomer etter minimal belastning, som det å reise seg opp av sengen og gå noen skritt. Tilbakemeldingen fra pasientene er at de kjenner seg igjen i en slik forklaringsmodell, det stemmer med den gjennomgripende følelsen av energi-mangel og sykdomsfølelsen med melkesyresmerter i muskulatur i etterkant av fysisk aktivitet.

Da vigikk videre med å måle genuttrykket (mRNA) i hvite blodceller for en rekke regulatorer av PDH-enzymet, fant vi at flere viktige faktorer som hemmer PDH-funksjon var øket hos ME-pasienter.  Det var interessant å se at disse endringene i genuttrykk var tilstede både hos kvinner og menn med ME. Disse funnene tyder på at selve PDH-hemmingen er den samme for menn og kvinner, men at ringvirkningene på stoffskiftet dels kan være kjønnsbestemt.

Videre studier

Det er sannsynlig at ME også omfatter reguleringsproblemer i andre deler av metabolismen, f.eks. i omsetning av fettstoffer. Dette er fokus for videre studier nå. Basert på data i studien er gruppens hypotese at ME-pasientene har en hemming av PDH enzymet, som medfører redusert evne til å danne energi fra forbrenning av karbohydrater, og der musklene i pasientene lager unormale mengder melkesyre ved små belastninger. Et viktig fokus fremover blir å forstå hvordan en sannsynlig feilslått immunrespons etter for eksempel en infeksjon kan medføre en slik hemming i cellens energistoffskifte.

Vi tenker at immunmedisinene som testes ut (Rituximab og Cyclofosfamid) påvirker det feilslåtte signalet fra immunsystemet på en slik måte at hemningen av PDH-enzymet svekkes. Derved kan den normale nedbrytningen av sukker gjenopprettes, og produksjonen av «energi-valutaen» i kroppen, ATP, kan bedre tilpasses pasientens aktivitetsnivå.

Funnene i studien er viktige i forståelsen av ME som sykdom, og er forenlig med funn i to nylig artikler om metabolske endringer i ME. De antatte konsekvensene av de observerte metabolske endringene er godt forenlig med det sykdomsbildet som ME-pasienter fremviser.

 

 

[i] http://bmcneurol.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2377-9-28

[ii] http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0026358

[iii] http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0129898