2. april 2019

Studie viser ikke effekt av behandling med rituximab hos pasienter med ME/CFS

Resultater fra dobbelblindet utprøvingsstudie viser ikke effekt av behandling med kreftmedisinen rituximab.

Av Øystein Fluge, Kari Sørland, Ingrid Gurvin Rekeland, Olav Mella

Fra 2014 til 2017 ble den hittil største legemiddelstudien innen sykdommen myalgisk encefalomyelitt/kronisk tretthetssyndrom (ME/CFS) gjennomført ved fem sykehus i Bergen, Oslo, Notodden, Trondheim og Tromsø.

«RituxME»-studien inkluderte 151 deltakere fra hele landet, som fikk behandling med enten antistoffet rituximab eller saltvann i 12 måneder. Studien ble gjennomført med støtte fra Norsk Forskningsråd, helseregionene, MEandYou Foundation, Norges ME-forening, Helse- og omsorgsdepartementet, Kavlifondet og Torstein Hereids legat. Resultatene fra studien blir i dag publisert i det høyt rangerte tidsskriftet Annals of Internal Medicine.

RituxME-studien ble bygget på to mindre studier ved Haukeland Universitetssykehus som viste lovende resultater ved bruk av rituximab, som angriper B-cellene i immunforsvaret, hos pasienter med ME/CFS. Disse studiene hadde få pasienter og metodiske svakheter, og det var derfor nødvendig med en ny og større studie for å bekrefte eller avkrefte om medisinen kunne ha en plass i behandlingen av sykdommen.

Randomisert og dobbeltblindet

RituxME-studien var randomisert og dobbeltblindet. Det vil si at hver deltaker ble tilfeldig tildelt behandling med enten rituximab eller placebo, og hverken deltakere, forskere eller behandlende lege og sykepleier visste hvilken behandling hver pasient fikk.

Placebomedisinen besto av saltvann tilsatt en ørliten dose albumin. Albumin er et protein som ble tilsatt av kosmetiske årsaker, for å få saltvannet til å skumme slik at det så helt ut som rituximab-løsningen. Da pasientene etter 6 uker ble spurt om hvilken medisin de trodde de hadde fått, var det bare 19 av de 151 som gjettet riktig. De fleste svarte at de ikke visste hvilken gruppe de hørte til.

Professor Øystein Fluge leder forskningsgruppen for ME ved Kreftavdelingen, Haukeland Universitetssykehus, sammen med professor Olav Mella. Foto: Kristin Risa

Gjennomføring av studien

For å inkluderes i studien, måtte potensielle deltakere oppfylle de såkalte Canada-kriteriene, som er strenge diagnosekriterier for ME/CFS. Deltakerne var mellom 18 og 65 år, og hadde fra mild til alvorlig grad av sykdommen. Svært alvorlig syke pasienter, som er sengeliggende hele døgnet og er avhengige av hjelp til å dekke de fleste behov, kunne ikke inkluderes i studien. De 151 deltakerne hadde en gjennomsnittsalder på 37 år, og hadde vært syke mellom 2 og 15 år ved oppstart av studien, i gjennomsnitt cirka 8 år. 82 % av deltakerne var kvinner.

Pasientene fikk seks behandlinger i løpet av 12 måneder, og ble fulgt opp i studien i ytterligere 12 måneder. Det ble tatt regelmessige blodprøver, og pasientene gjorde en betydelig innsats med å fylle ut skjema for å vurdere sine egne symptomer hver andre uke gjennom hele studieperioden. I tillegg fikk hver deltaker tilsendt et aktivitetsarmbånd som målte antall skritt og grad av fysisk aktivitet gjennom en hel uke før behandling og igjen halvannet år ute i studien. Kun to pasienter trakk seg fra studien i løpet av de to årene.


*Figuren er gjengitt med tillatelse fra Annals of Internal Medicine.

Påviser ikke effekt av rituximab

Analyser av pasientdata viser at gjennomsnittet av deltakerne i de to gruppene følger et nesten identisk forløp gjennom studien.

• 46 pasienter (30,5 %) rapporterte lett-moderat, moderat eller betydelig bedring gjennom minst 8 sammenhengende uker, og oppfylte dermed kriteriene for klinisk bedring i studien.

•  26 av disse viste seg å ha fått placebo, og 20 hadde fått rituximab.

Figuren over viser selvrapportert «fatigue score» (panel A) og fysisk funksjonsnivå basert på spørreskjemaet Short Form-36 (panel B) gjennom studien, for pasienter i rituximab- og placebo-gruppene.

Panel C viser fysisk funksjonsnivå for deltakere med bedring av forskjellig varighet (30%), deltakere med uendret symptomstatus (60%), og deltakere som ble verre (10%) i løpet av studien. For alle gruppene er det lik fordeling av pasienter som fikk behandling med studiemedisin og placebo.

De selvrapporterte dataene støttes av resultatene fra aktivitetsmålinger og legeundersøkelser, og det er liten tvil om at de gir et sant bilde av pasientenes forløp gjennom studien.

Konklusjonen er derfor at denne studien ikke viser en effekt av rituximab hos pasienter med ME/CFS. Vi har heller ikke kunnet identifisere en undergruppe av pasienter som synes å ha effekt av rituximab-behandling.

Hva betyr disse resultatene?

Studien gir verdifull informasjon om forløp av symptomer gjennom to års nøye oppfølgning for ME/CFS pasienter som deltar i en klinisk studie.

En undergruppe av pasienter har hatt bedring av symptomene i observasjonsperioden. Det er vanskelig å slå fast om dette er et naturlig forløp av sykdommen, eller om andre mekanismer, som placeboeffekter grunnet høye forventninger til studien, spiller inn.

Det å fjerne B-celler midlertidig ved hjelp av rituximab ser ikke ut til å ha effekt på sykdommen. Hypotesen om at B-celler kunne spille en sentral rolle i sykdomsmekanismene for ME/CFS er dermed svekket. Allikevel kan vi ikke utelukke at immunsystemet virker inn på pasientenes sykdomsbilde.

En rekke internasjonale, publiserte studier støtter at immunsystemet, og endringer i dette, spiller en viktig rolle i sykdommen. Det finnes også flere eksempler på at randomiserte studier med rituximab kommer ut med negativt resultat, selv ved kjente autoimmune sykdommer. Muligheten er fremdeles tilstede for at andre medisiner som påvirker immunsystemet ved hjelp av andre virkningsmekanismer, vil kunne ha effekt på symptomene.

RituxME-studien er godt gjennomført, noe som også påpekes i en egen redaksjonell kommentar i tidsskriftet, og vi mener studien gir et klart svar. Det er viktig, og kan bidra til å korrigere kursen for videre forskning både for å belyse sykdomsmekanismer, og for å kunne utvikle rasjonell behandling.

Studien viser også hvor viktig det er med større, placebo-kontrollerte studier med dobbelt-blindt design, før man kan trekke konklusjoner. Det kan være spesielt viktig med en sykdom der man foreløpig ikke har noen spesifikk biomarkør, og der man må benytte selvrapporterte skjema for å vurdere symptomendring i løpet av studien. Dette gjelder både for medikamentell intervensjon og for andre tilnærminger, som kognitiv terapi.

Selv om det er rapportert bivirkninger hos pasienter som fikk studiemedisin og placebo, tålte deltakerne medisinen generelt godt, og de fleste symptomer som ble beskrevet som bivirkninger kunne ha sammenheng med svingninger i selve ME-sykdommen. Blant de 15 pasientene som rapporterte forverrelse i sykdomsbildet, hadde mindretallet fått studiemedisin.

Grunnlag for videre studier – med støtte fra Kavlifondet

Alle deltakere i studien avga blodprøver til forskningsformål før og underveis i studien. Disse prøvene utgjør et verdifullt forskningsmateriale og danner grunnlag for videre studier om mekanismene bak ME-sykdommen  et arbeid som gjennomføres med langsiktig støtte fra Kavlifondet. Laboratorieanalyser har allerede resultert i interessante funn, og det pågår fortløpende studier i regi av forskningsgruppen.

Les mer: Ny studie om sykdomsmekanismer ved ME

Forskningsteamet ønsker med dette å takke alle 151 deltakere for deres bidrag til studien. Takket være deres innsats, har RituxME-studien vært med på å bringe ME-feltet videre, og vil kunne gi mye kunnskap også i tiden fremover.

Kavlifondet har siden 2011 støttet Forskningsgruppen for ME/CFS ved Haukeland Universitetssykehus, ledet av Øystein Fluge og Olav Mella. 

Les mer: Kavlifondet fornyer støtten til ME-forskning ved Haukeland Universitetssykehus

Foto øverst: Studier om sykdomsmekanismer med utgangspunkt i RituxME-studien utføres i tett samarbeid mellom kreftavdelingen på Haukeland Universitetssykehus og Institutt for biomedisin ved Universitetet i Bergen. Forskningsgruppen er her representert ved (fra venstre) Karl Johan Tronstad, Ina Pettersen, Kine Alme, Sissel Dyrstad, Ove Bruland, Kari Sørland og Olav Mella. Bak kamera står molekylærbiolog Kristin Risa.